По СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫМ НЕЙРОНАМ ГОЛОВНОГО
МОЗГА

Через систему НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ или
НЕЙРОМЕДИАТОРОВ

Поступает в НЕЙРОСЕКРЕТОРНЫЕ ЯДРА ГИПОТАЛАМУСА

Синтез гипофизотропных РИЛИЗИНГ-ГОРМОНОВ
(ГТ- РГ - ГОНАДОЛИБЕРИН)

Два типа эндокринных нейронов гипоталамуса

1. Крупноклеточные нейроны супраоптического и
паравентрикулярного ядер синтезируют и
секретируют гормоны задней доли гипофиза -
окситоцин и антидиуретический гормон
(вазопрессин), которые депонируются в
нейрогипофизе (задней доле гипофиза).

2. Мелкоклеточные нейроны вентро- и
дорсомедиальных, аркуатных ядер вырабатывают
специфические нейросекреты (либерины и
статины).

«Аркуатный осциллятор» - кольцевая структура,
объединяющую много сотен разных типов нейронов и
функционирующая, как замкнутая цепь.
«АО» выполняет роль генератора импульсного ритма
секреции ГТ-РГ.
Секреция ГТ-РГ аркуатными ядрами генетически
запрограммирована и происходит в пульсирующем, или
цирхоральном режиме (цирхоральный - часовой).

Ведущая роль принадлежит
гипоталамо-гипофизарной системе, которая определяет
состояние
всей эндокринной системы.

2) стадия васкуляризации (появление богатой
кровеносной сети, сосуды которой направляются
от внутренней зоны к центру желтого тела);

Стимулируют развитие вторичных половых
признаков
Вызывают гиперплазию и гипертрофию
эндометрия и миометрия
Улучшают кровоснабжение матки
Способствуют развитию выводящей системы
молочных желез

D4-прегненол-20α-он-3, D4-прегненол-20β-он-3)
Вызывают возбуждение терморегулирующего
центра, локализованного в гипоталамусе, что
проявляется повышением базальной температуры
В физиологических условиях уменьшают
содержание аминного азота в плазме крови,
увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают
отделение желудочного сока, тормозят отделение
желчи

Другим примером отрицательной обратной
связи может быть усиление образования ГТ-РГ
при снижении концентрации ЛГ в клетках
передней доли гипофиза, или, напротив,
подавление секреции гормонов гипофиза
(гипоталамуса) в ответ на повышение уровня
секреции соответствующих гормонов яичников
(гипофиза).

Репродуктивная система женщины является одной из наисложнейших систем организма. Функционирование этой системы происходит за счёт слаженной работы целой группы органов и систем. Регуляция репродуктивной функции генетически запрограммирована и осушествляется на пяти уровнях.

Регуляция репродуктивной функции — кора головного мозга

Первый уровень регуляции представлен корой головного мозга и некоторыми мозговыми структурами. В ответ на воздействие факторов внешней и внутренней среды в головном мозге выделяются специфические вещества (нейротрансмиттеры и нейропептиды). Некоторые из этих веществ активируют, другие наоборот подавляют выделение нейрогормонов следующего уровня – гипоталамуса. Состояние нервной системы имеет огромное значение в развитии практически всех заболеваний. Поэтому, особенно во время планирования беременности, очень важно максимально избегать стрессовых ситуаций.

Регуляция репродуктивной функции — гипоталамус

Второй уровень регуляции представлен гипоталамусом. Гипоталамус является частью промежуточного мозга и состоит из скопления нервных клеток. Несмотря на маленькие размеры, гипоталамус отвечает за целый ряд жизненно важных функций. Кроме того определённая зона гипоталамуса состоит из клеток которые имеют свойства нейронов (генерируют нервные импульсы) и свойства эндокринных клеток (выделяют нейрогормоны). Нейрогормоны, по своему действию на гипофиз бывают двух видов: стимулируюшие гипофиз (либерины или релизинг-факторы) и подавляющие выработку гипофизарных гормонов (статины). Релизинг- гормоны имеющие непосредственное отношение к репродуктивной системе называют «гонадотропин-рилизинг-гормон» (ГнРГ). ГнРг вырабатываются в пульсирующем режиме. В зависимости от частоты и амплитуды выделения ГнРГ в преимущественно выделяется ЛГ (Лютеинизирующий гормон) или ФСГ (Фолликулостимулирующий гормон), что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках.

Регуляция репродуктивной функции — гипофиз

Третий уровень регуляции представлен гипофизом. Гипофиз располагается в основании мозга, в костном углублении (турецкое седло) и является центральным органом эндокринной системы. Гипофиз выделяет ряд гормонов без которых невозможно нормальное функционирование репродуктивной системы и всего организма в целом. Но в плане значение имеют ФСГ и ЛГ. ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, делает фолликул чувствительным к ЛГ. ЛГ обеспечивает овуляцию и стимулирует синтез прогестерона в жёлтом теле после овуляции.

Регуляция репродуктивной функции — яичники

Регуляция репродуктивной функции — обеспечение потомственности

Четвёртый уровень регуляции представлен яичниками. В яичниках происходит циклический рост и , т.е. осуществляется генеративная функция. Гормональная функция яичников заключается в синтезе половых гормонов.

Регуляция репродуктивной функции – органы-мишени

Пятый уровень регуляции – это чувствительные к колебаниям уровней половых гормонов органы-мишени: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань, ЦНС.

Уникальность функционирования репродуктивной системы заключается не только в её сложности, но и в том, что регуляция осуществляется как сверху вниз, так и снизу вверх. Между каждым уровнем репродуктивной системы существуют прямые и обратные, положительные и отрицательные связи, благодаря которым достигается слаженная работа всей системы в целом.

› Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы

Регуляция репродуктивной функции осуществляется единой функциональной нейроэндокринной системой. Функциональная система должна обязательно включать в себя центральное - интегрирующее звено и периферические (эффекторные, исполнительные) органы с различным количеством промежуточных звеньев.

В нейроэндокринной системе регуляции репродуктивной функции выделяют пять звеньев, взаимодействующих между собой по принципу прямой и обратной отрицательной и положительной взаимосвязи, определяемой характером сигналов, поступающих с периферии. Ведущая роль в деятельности нейроэндокринных систем отводится отрицательным обратным связям. Физиология и патология менструального цикла в клиническом аспекте наиболее полно отражают состояние репродуктивной системы женщины.

Высшим уровнем регуляции репродуктивной системы являются структуры, составляющие акцептор результата действия. В них воспринимается результат действия всей системы и ее интеграция. К структурам акцептора результата действия относятся высшие отделы нервной системы, миндалевидный комплекс, гиппо-камп и другие гипоталамические структуры. Они влияют на функцию гипоталамуса и гипофиза, причем влияние может быть стимулирующим и ингибирующим. Различные участки указанных структур стимулируют или тормозят секрецию и выброс гонадо-либеринов и гонадотропинов, ускоряют или блокируют овуляцию, ускоряют или задерживают половое развитие, повышают или снижают сексуальность. Физиологические эффекты структур высшего уровня регуляции осуществляются через нервные и гуморальные связи. Ведущее место в этих взаимосвязях отводится мозговым нейротрансмиттерам (катехоламины, серотонин, ацетилхолин, ГАМК, глютаминовая кислота, энкефалины), которые идентефицированы в экстрапирамидных образованиях. Церебральные нейротрансмиттеры регулируют гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковый уровни репродуктивной функции. Так, они определяют циркадные и цирхоральные ритмы, которые являются ведущими в функционировании всей репродуктивной системы.

Эндокринный гомеостаз организма поддерживается гипоталамо-гипофизарной системой, состояние которой регулируется нейротрансмиттерами. Основными из них являются биогенные амины и энкефалины.

Биогенные амины , в частности катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонин, - высокоэффективные физиологические вещества, как нейромедиаторы и гормоны оказывают многогранное влияние на репродуктивную систему и на все органы и системы организма в физиологических и патологических условиях.

Открытие эндогенных опиоидных пептидов (ЭОП) в середине 1970-х годов позволило значительно расширить представления о нейроэндокринной системе регуляции репродуктивной функции. Выделяют три группы ЭОП: энкефалины, эндорфины и динорфи-ны. ЭОП имеются в различных структурах мозга, вегетативной нервной системы, других тканях и органах (поджелудочной железе, ЖКТ, плаценте, сердце, желчном пузыре и др.), а также в биологических жидкостях организма (плазме, амниотической, фолликулярной, сперме и др.).

ЭОП влияют на созревание фолликула, желтого тела, овуляцию, синтез и выброс гормонов гипоталамусом и гипофизом, а это свидетельствует об их многообразной роли в регуляции репродуктивной системы и участии в формировании различных ее патологических состояний. Так, с повышением уровня ЭОП связывается возникновение различных форм аменорей центрального генеза, синдрома поликистозных яичников, болезни Иценко-Кушинга, гирсутизма, ожирения. С помощью ингибиторов опиоидных рецепторов (ОР) налоксона и налтрексона устраняются угнетающие эффекты ЭОП на функцию гипофиза, овуляцию и другие процессы генеративной функции. Установлены и многие другие эффекты ЭОП: терморегуляция (способствуют гипертермии) и антиноцептивное (обезболивающее) действие.

В то же время в клинической практике возможности использования ЭОП с целью регуляции репродуктивной системы до настоящего времени весьма ограниченны.

В структуре высшего звена регуляции репродуктивной функции рассматривается и эпифиз как важнейший нейроэндокринный передатчик, ранее известный как ингибитор развития половой системы. Метилиндолы и пептиды, содержащиеся в эпифизе, по месту их биосинтеза и физиологической роли разделяются на три группы: нейрогипофизарные (аргинин - вазопрессин, аргинин - вазотонин, окситоцин, нейрофизин), воспринимающие информацию от мозга; аденогипофизарные (МСГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, ПРЛ), передающие информацию о состоянии регуляторной способности эндокринной системы; собственный гормон эпифиза - мелатонин, ингибирующий уровень Л Г и ПРЛ.

Освобождается мелатонин ритмично с учетом времени суток (больше ночью) и сезонов года (больше зимой). Установлена роль эпифиза в регуляции полового созревания, функционального состояния гипоталамуса, гипофиза и яичников, беременности, лактации, а также в развитии ряда гинекологических заболеваний. Следовательно, эпифиз занимает важное место в нейроэндокринном гомеостазе организма.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности его гипофизотропная зона, состоящая из нейронов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, обладающих нейросекреторной активностью либеринов и статинов. Все 10 либеринов и статинов гипоталамуса участвуют в регуляции репродуктивной функции, взаимодействуя между собой.

Особая роль при этом принадлежит люлиберину , фолиберину и пролактоста-тину - пролактинингибирующему фактору (ПИФ). Стимулируется выработка ПРЛ тиролиберином. Главная роль в регуляции выделения ПРЛ принадлежит дофаминергическим структурам. Так, дофамин тормозит освобождение пролактина из лактофоров гипофиза, а его антагонисты (метилдофа, резерпин, аминазин) усиливают его выделение. Путем воздействия на адренергические структуры с помощью парлодела (бромкриптина) удается успешно лечить гиперпролактинемию функционального и органического генеза.

Цирхоральная нейросекреторная функция гипоталамуса, которая модулируется импульсами из экстрагипоталамических структур и коры головного мозга, формируется в пубертатном возрасте и свидетельствует о зрелости нейросекреторных структур гипоталамуса. Регулируя гипофизарно-яичниковую подсистему, она запускает генеративную функцию. Следует также отметить, что определенную роль в выделении гипоталамусом гормонов, как и нейротрансмиттеров, играет уровень эстрадиола в крови.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз. В нем вырабатываются тропные гормоны периферических эндокринных желез (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ) и другие. Гонадотропины, взаимодействуя между собой, оказывают влияние на функцию яичников. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, секрецию ими эстрогенов. Образование и деятельность желтого тела контролируются ЛГ и ПРЛ. ПРЛ также контролирует рост молочных желез и процесс лактации. В то же время эстрогены ингибируют синтез и выброс ФСГ, а прогестерон - ЛГ и ПРЛ.

Таким образом, в зависимости от концентрации и соотношения половых стероидных гормонов угнетается или активируется продукция соответствующих тропных гормонов гипофиза.

Периферические эндокринные органы (яичники, щитовидная железа, надпочечники) представляют четвертый уровень регуляции репродуктивной функции. Главная роль в них принадлежит яичникам.

В них происходят процессы биосинтеза стероидов и развития фолликулов. Фолликулогенез начинается в антенатальном периоде, заканчивается в постменопаузальном. Большинство фолликулов претерпевают атретические изменения и только часть (до 10%) проходит полный цикл развития от примордиального до преову-ляторного, затем после овуляции превращается в желтое тело. Доминантный фолликул в первые дни менструального цикла имеет диаметр 2 мм, к моменту овуляции увеличивается до 20-25 мм. Количество фолликулярной жидкости к овуляции увеличивается в 100 раз и более, а клетки гранулезы-до 50 х 1 Об с 0,5 х 106. В фолликулярной жидкости резко возрастаетуровень гормонов, особенно эстрадиола и ФСГ, за счет чего отмечается пик ЛГ и происходит овуляция - разрыв базальной мембраны доминантного фолликула и кровотечение из капилляров тека-клеток.

Процесс овуляции совершается с участием простагландинов (F2 и Е2), протеолити-ческих ферментов, окситоцина и релаксина. На процесс овуляции влияют и внешние факторы (питание, стрессовые ситуации, световой и температурный режимы), но главными являются половые гормоны.

Повышается уровень юлиберина, затем на фоне увеличенной секреции эстрадиола и последующего пика ЛГ при повышенной чувствительности гипофиза к люлиберину и происходит овуляция. Накануне ее имело место снижение уровня ПРЛ. Затем начинается следующая фаза цикла - лютеиновая, или фаза желтого тела. Овуляция может сопровождаться кратковременными болями внизу живота.

Вскоре увеличиваются слизистые выделения из влагалища, происходят падение базальной температуры с повышением ее уже на следующий день, увеличение уровня прогестерона и секреторная трансформация эндометрия, а также другие изменения в различных органах и системах организма. Все это лежит в основе методов диагностики овуляции и ряда патологических состояний - тестов функциональной диагностики.

Развитие фолликулов с созреванием яйцеклетки и в последующем желтого тела происходит одновременно с интенсивным процессом биосинтеза стероидных половых гормонов - эстрогенов, прогестерона и андрогенов. В первую фазу цикла в яичнике эстрадиола секретируется 50- 100 мкг/сут, прогестерона - 2-5 мг/сут, во вторую фазу - соответственно 200-300 мкг/сут и 20- 2 5 мг/сут, а к моменту овуляции - 400-900 мкг/сут эстрадиола и 10-15 мг/сут прогестерона. В яичниках синтезируются и андро-гены (андростендион) до 1,5 мг/сут (или 0,15 мг/сут тестостерона).

Столько же его образуется и в надпочечниках . В меньшем количестве тестостерон секретируется в яичниках и в большем - в коре надпочечников из дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата. Тестостерон путем ароматизации с помощью энзимов превращается в дегидротестостерон - наиболее активный андроген, количество которого в женском организме составляет 50-75 мкг/сут. Андрогены синтезируются втека-клет-ках, а эстрогены - в гранулезных клетках, в том числе из андроге-нов, поступающих из тека-клеток.

В гранулезных клетках фолликулов образуются также ингибин, тормозящий выделение ФСГ гипофизом, белковые вещества местного действия - окситоцин и релаксин, а также простагланди-ны. Окситоцин оказывает лютеолитическое действие на желтое тело, а релаксин - токолитическое на миометрий.

Максимальная гормональная активность структур всех четырех уровней отмечается в периовуляторный период (до, во время и после овуляции). Неоднозначные, а иногда и противоречивые данные о локализации и содержании рилизинг-гормонов, как и гормонов нижерасположенных структур, свидетельствуют о том, что функциональное состояние всех уровней регуляции следует рассматривать только в тесной взаимосвязи.

Так, секреторная функция гипоталамуса по продукции рилизинг-гормонов зависит не только от нейротрансмиттерных механизмов, но и в значительной степени от информации, поступающей с периферии, об уровне циркулирующих в крови гормонов, от скорости их утилизации, что связано с активностью инактивирующих их ферментов. Поэтому наличие в гипоталамических нейроцитах и аденоцитах гипофиза эстрогенных рецепторов (с учетом уровня эстрогенов в крови) не только влияет на продукцию гонадолиберинов, но и модулирует чувствительность к ним у гонадотропинов гипофиза. Подобным же образом уровень стероидных гормонов определяет влияние рилизинг-гормонов на идентичные аденоциты гипофиза.

При дефиците периферических гормонов клетки гипофиза становятся высокочувствительными и на аналогичную концентрацию рили-зинг-гормона отвечают выбросом большого количества гонадотропинов. Нейротрансмиттерные механизмы (с учетом уровня гормонов в крови) регулируют не только функцию гипоталамуса, но и осуществляют контроль за тройными гормонами гипофиза.

Влияние надпочечников на регуляцию репродуктивной функции осуществляется через гормоны коры и мозгового вещества этих желез. Кора надпочечников имеет морфологическое сходство с корой яичников по происхождению из мезодермальных зачатков, что и определяет сходство их гормонов по химическому строению, а также по цикличности биосинтеза.

Известно, что различные нарушения биосинтеза и метаболизма кортикостерои-дов приводят к патологии гормональной функции яичников и обусловливают многие гинекологические заболевания (синдром Иценко-Кушинга, склерополикистозных яичников и др.). С другой стороны, всевозможные нарушения генеративной функции сопровождаются патофизиологическими изменениями коры надпочечников. Не менее очевидна роль симпатоадреналовой системы в общей НЭС регуляции репродуктивной функции. С помощью катехоламинов можно воздействовать на процессы созревания фолликулов, желтого тела и овуляции.

Влиянием на адренергические структуры с помощью парлоде-ла (бромкриптина) удается корригировать нарушения генеративной функции, наблюдающиеся при гиперпролактинемическом синдроме. Установлена также взаимосвязь структур регуляции функции яичников и надпочечников в гипоталамусе и гипофизе, а также через нейротрансмиттерные механизмы.

Роль щитовидной железы в регуляции репродуктивной функции отчетливо просматривается как в норме, так и особенно при ее функциональных нарушениях по типу гипер- и гипотиреоза. Избыток Т.. и Т4 приводит кувеличению ЛГ, подавлению овуляторного пика гормонов, недостаточности лютеиновой фазы, нарушениям менструального цикла и бесплодию. При дефиците тиреоидных гормонов снижается биосинтез ФСГ и ЛГ, угнетается функция яичников со всеми дальнейшими проявлениями их недостаточности.

Патология гипофизарно-тиреоидной системы особенно отражается на течении беременности, развитии плода. Если выраженные клинические формы заболеваний щитовидной железы вызывают различные нарушения менструального цикла и бесплодие, то при субклинических формах наблюдаются невынашивание и другие осложнения в течении беременности и развитии плода.

Пятым уровнем регуляции репродуктивной системы являются половые органы нмолочные железы женщины, а также кожа, кости и жировая ткань. В них реализуют свое действие половые стероидные гормоны, в связи с чем эти органы являются органами-мишенями. Клетки этих тканей и органов имеют рецепторы половых гормонов. Выделяют цитоплазменные (цитозолрецепто-ры) и ядерные рецепторы. Цитоплазменные рецепторы строго специфичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону, а ядерные могут быть акцепторами (наряду со стероидными гормонами) ами-нопептидов, инсулина и глюкагона. Ддя прогестерона по рецептор-ному связыванию антагонистами считаются глюкокортикоиды.

Следует отметить, что, по мнению П.В. Сергеева (1984,1987), первой структурой, взаимодействующей со стероидными гормонами в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является не цитоплазма, а цитоплазматическая мембрана клеток-мишеней, в которой также содержатся рецепторы стероидных гормонов.

Рецепторы к половым гормонам обнаружены во всех структурах репродуктивной системы и в центральной нервной системе. Содержание стероидных рецепторов и их активность в половых органах, и особенно в эндометрии, изменяются с учетом фазы цикла, т.е. зависят от уровня гормонов в крови.

Рецепторы в клетках яичников (кгонадотропинам), гипофиза (к рилизинг-гормонам) и гипоталамуса (к нейротрансмиттерам) локализуются на клеточной мембране.

Гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с различными структурами клетки-мишени и посредством метаболических реакций проявляют конечные гормональные эффекты. Благодаря им и совершаются многочисленные изменения в половых органах и во всех структурах репродуктивной системы, которые характеризуются по периодам жизни женщины при различных физиологических и патологических состояниях.

Функционирование клеточных рецепторных систем генетически детерминированно, что и определяет как время полового созревания, так и продолжительность периодов жизни женщины и деятельности ее репродуктивной системы.

Характеризуя нейроэндокринную систему регуляции репродуктивной функции женщины, важно учитывать биоритмы (суточные, месячные, годовые, сезонные, многолетние и т.д.). Сущность сводится к тому, что колебания различных физиологических процессов, в том числе и генеративной функции, различаются по указанным периодам. Фазовая временная организация различных функций организма обеспечивается также регуляторными органами и системами.

Многие суточные ритмы колебаний выделения гормонов связаны с деятельностью эпифиза, циркадные определяются гипоталамусом и т.д. Нарушение привычного режима жизни при стрессовых ситуациях, резких изменениях климатических условий приводит к состоянию десинхроноза. Хотя эндокринные функции относятся к инертным системам, десинхронозы возможны и в них. Это может привести к различным нарушениям репродуктивной способности и гинекологическим заболеваниям.

В заключение можно отметить высокую надежность и приспособляемость нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы к постоянно меняющимся условиям внешней среды за счет многосторонних адаптационных механизмов.

Глава 2. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Глава 2. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Менструальный цикл - генетически детерминированные, циклически повторяющиеся изменения в организме женщины, особенно в звеньях репродуктивной системы, клиническим проявлением которых служат кровяные выделения из половых путей (менструация).

Менструальный цикл устанавливается после менархе (первой менструации) и сохраняется в течение репродуктивного (детородного) периода жизни женщины до менопаузы (последней менструации). Циклические изменения в организме женщины направлены на возможность воспроизводства потомства и носят двухфазный характер: 1-я (фолликулярная) фаза цикла определяется ростом и созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят разрыв фолликула и выход из него яйцеклетки - овуляция; 2-я (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме происходят последовательные изменения в эндометрии: регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной трансформацией желез. Изменения в эндометрии заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструацией).

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции после созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровяные выделения, а в репродуктивной системе вновь и в той же последовательности происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Менструация - это повторяющиеся с определенными интервалами кровяные выделения из половых путей на протяжении всего репродуктивного периода, исключая беременность и лактацию. Менструация начинается в конце лютеиновой фазы менструального цикла в результате отторжения функционального слоя эндометрия. Первая менструация (menarhe) возникает в возрасте 10-12 лет. В течение последующих 1-1,5 лет менструации могут быть нерегулярными, и лишь затем устанавливается регулярный менструальный цикл.

Первый день менструации условно принимается за 1-й день менструального цикла, а продолжительность цикла рассчитывается как интервал между первыми днями двух следующих одна за другой менструаций.

Внешние параметры нормального менструального цикла:

Длительность - от 21 до 35 дней (у 60% женщин средняя продолжительность цикла составляет 28 дней);

Продолжительность менструальных выделений - от 3 до 7 дней;

Величина кровопотери в менструальные дни - 40-60 мл (в среднем

50 мл).

Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструального цикла, регулируются единой функционально-связанной нейроэндокринной системой, включающей центральные (интегрирующие) отделы, периферические (эффекторные) структуры, а также промежуточные звенья.

Функционирование репродуктивной системы обеспечивается строго генетически запрограммированным взаимодействием пяти основных уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по принципу прямой и обратной, положительной и отрицательной взаимосвязи (рис. 2.1).

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга и экстрагипоталамические церебральные структуры

(лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело). Адекватное состояние ЦНС обеспечивает нормальное функционирование всех нижележащих звеньев репродуктивной системы. Различные органические и функциональные изменения в коре и подкорковых структурах могут приводить к нарушениям менструального цикла. Хорошо известна возможность прекращения менструаций при сильных стрессах (потеря близких людей, условия военного времени и т.д.) или без очевидных внешних воздействий при общей психической неуравновешенности ("ложная беременность" - задержка менструации при сильном желании беременности или, наоборот, при ее боязни).

Специфические нейроны головного мозга получают информацию о состоянии как внешней, так и внутренней среды. Внутреннее воздействие осуществляется с помощью специфических рецепторов к стероидным гормонам яичников (эстрогенам, прогестерону, андрогенам), находящимся в ЦНС. В ответ на воздействие факторов внешней среды на кору головного мозга и экстрагипоталамические структуры происходят синтез, выделение и метаболизм нейротрансмиттеров и нейропептидов. В свою очередь, ней-ротрансмиттеры и нейропептиды влияют на синтез и выделение гормонов нейросекреторными ядрами гипоталамуса.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам нервных импульсов, относятся норадреналин, дофамин, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин. Норадреналин, аце-тилхолин и ГАМК стимулируют выброс гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Дофамин и серотонин уменьшают частоту и снижают амплитуду выработки ГнРГ в течение менструального цикла.

Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды, нейропептид Y, га-ланин) также участвуют в регуляции функции репродуктивной системы. Опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины, динорфины), связываясь с опиатными рецепторами, приводят к подавлению синтеза ГнРГ в гипоталамусе.

Рис. 2.1. Гормональная регуляция в системе гипоталамус - гипофиз - периферические эндокринные железы - органы мишени (схема): РГ - рилизинг-гормоны; ТТГ - тиреотропный гормон; АКТГ - адренокотикотропный гормон; ФСГ - фол-ликулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; Прл - пролак-тин; П - прогестерон; Э - эстрогены; А - андрогены; Р - релаксин; И - инги-бин; Т 4 - тироксин, АДГ - антидиуретический гормон (вазопрессин)

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус. Несмотря на малые размеры, гипоталамус участвует в регуляции полового поведения, осуществляет контроль за вегетососудистыми реакциями, температурой тела и другими жизненно важными функциями организма.

Гипофизотропная зона гипоталамуса представлена группами нейронов, составляющих нейросекреторные ядра: вентромедиальное, дорсомедиаль-ное, аркуатное, супраоптическое, паравентрикулярное. Эти клетки имеют свойства как нейронов (воспроизводящие электрические импульсы), так и эндокринных клеток, вырабатывающих специфические нейросекреты с диаметрально противоположными эффектами (либерины и статины). Ли-берины, или рилизинг-факторы, стимулируют освобождение соответствующих тропных гормонов в передней доле гипофиза. Статины оказывают ин-гибирующее действие на их выделение. В настоящее время известны семь либеринов, по своей природе являющихся декапептидами: тиреолиберин, кортиколиберин, соматолиберин, меланолиберин, фоллиберин, люлибе-рин, пролактолиберин, а также три статина: меланостатин, соматостатин, пролактостатин, или пролактинингибирующий фактор.

Люлиберин, или рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ), выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать фол-ликулостимулирующий рилизинг-гормон до настоящего времени не удалось. Однако установлено, что РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только ЛГ, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов - "гонадотропин-рилизинг-гормон" (ГнРГ), по сути, являющийся синонимом люлиберина (РГЛГ).

Основное место секреции ГнРГ - аркуатные, супраоптические и пара-вентрикулярные ядра гипоталамуса. Аркуатные ядра воспроизводят секреторный сигнал с частотой приблизительно 1 импульс в 1-3 ч, т.е. в пульсирующем или цирхоральном режиме (circhoral - вокруг часа). Эти импульсы имеют определенную амплитуду и вызывают периодическое поступление ГнРГ через портальную систему кровотока к клеткам аденогипофиза. В зависимости от частоты и амплитуды импульсов ГнРГ в аденогипофизе происходит преимущественная секреция ЛГ или ФСГ, что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках.

Гипоталамо-гипофизарная область имеет особую сосудистую сеть, которая называется портальной системой. Особенностью данной сосудистой сети является возможность передачи информации как от гипоталамуса к гипофизу, так и обратно (от гипофиза к гипоталамусу).

Регуляция выделения пролактина в большей степени находится под ста-тиновым влиянием. Дофамин, образующийся в гипоталамусе, тормозит высвобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Увеличению секреции пролактина способствуют тиреолиберин, а также серотонин и эндогенные опиоидные пептиды.

Кроме либеринов и статинов, в гипоталамусе (супраоптическом и пара-вентрикулярном ядрах) продуцируются два гормона: окситоцин и вазопрес-син (антидиуретический гормон). Гранулы, содержащие данные гормоны, мигрируют от гипоталамуса по аксонам крупноклеточных нейронов и накапливаются в задней доле гипофиза (нейрогипофиз).

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз, он состоит из передней, задней и промежуточной (средней) доли. Непосредственное отношение к регуляции репродуктивной функции имеет передняя доля (аденогипофиз) . Под воздействием гипоталамуса в аденогипофизе се-кретируются гонадотропные гормоны - ФСГ (или фоллитропин), ЛГ (или лютропин), пролактин (Прл), АКТГ, соматотропный (СТГ) и тиреотропный (ТТГ) гормоны. Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них.

Гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ) передней доли гипофиза находятся под контролем ГнРГ, который стимулирует их секрецию и высвобождение в кровеносное русло. Пульсирующий характер секреции ФСГ, ЛГ является следствием "прямых сигналов" из гипоталамуса. Частота и амплитуда импульсов секреции ГнРГ меняется в зависимости от фаз менструального цикла и влияет на концентрацию и соотношение ФСГ/ЛГ в плазме крови.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены), продукцию ингиби-на, активина и инсулиноподобных факторов роста.

ЛГ способствует образованию андрогенов в текаклетках, обеспечивает овуляцию (совместно с ФСГ), стимулирует синтез прогестерона в лютеини-зированных клетках гранулезы (желтом теле) после овуляции.

Пролактин оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль - стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации; он также обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом, осуществляет контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации уровень пролактина в крови увеличивается. Ги-перпролактинемия приводит к нарушению роста и созревания фолликулов в яичнике (ановуляции).

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) не является эндокринной железой, а лишь депонирует гормоны гипоталамуса (окситоцин и вазопрессин), которые находятся в организме в виде белкового комплекса.

Яичники относятся к четвертому уровню регуляции репродуктивной системы и выполняют две основные функции. В яичниках происходят циклические рост и созревание фолликулов, созревание яйцеклетки, т.е. осуществляются генеративная функция, а также синтез половых стероидов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона) - гормональная функция.

Основной морфофункциональной единицей яичника является фолликул. При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн приморди-альных фолликулов. Основная их масса (99%) в течение жизни подвергается атрезии (обратное развитие фолликулов). Только очень небольшая их часть (300-400) проходит полный цикл развития - от примордиального до преову-ляторного с образованием в последующем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержится 200-400 тыс. примордиальных фолликулов.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеино-вой. Фолликулярная фаза начинается после менструации, связана с ростом

и созреванием фолликулов и оканчивается овуляцией. Лютеиновая фаза занимает промежуток после овуляции до начала менструации и связана с образованием, развитием и регрессом желтого тела, клетки которого се-кретируют прогестерон.

В зависимости от степени зрелости выделяют четыре типа фолликула: примордиальный, первичный (преантральный), вторичный (антральный) и зрелый (преовуляторный, доминантный) (рис. 2.2).

Рис. 2.2. Строение яичника (схема). Этапы развития доминантного фолликула и желтого тела: 1 - связка яичника; 2 - белочная оболочка; 3 - сосуды яичника (конечная ветвь яичниковой артерии и вены); 4 - примордиальный фолликул; 5 - преантральный фолликул; 6 - антральный фолликул; 7 - преовуляторный фолликул; 8 - овуляция; 9 - желтое тело; 10 - белое тело; 11 - яйцеклетка (ооцит); 12 - базальная мембрана; 13 - фолликулярная жидкость; 14 - яйценосный бугорок; 15 - тека-оболочка; 16 - блестящая оболочка; 17 - гранулезные клетки

Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйцеклетки (ооцита) в профазе 2-го мейотического деления, которая окружена одним слоем гранулезных клеток.

В преантральном (первичном) фолликуле ооцит увеличивается в размерах. Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и округляются, образуя зернистый слой фолликула. Из окружающей стромы формируется соедитель-нотканная оболочка - тека (theca).

Антральный (вторичный) фолликул характеризуется дальнейшим ростом: продолжается пролиферация клеток гранулезного слоя, которые продуцируют фолликулярную жидкость. Образующаяся жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Соединительнотканная оболочка фолликула отчетливо дифференцируется на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (the-ca interna) состоит из 2-4 слоев клеток. Наружная оболочка (theca externa) располагается над внутренней и представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

В преовуляторном (доминантном) фолликуле яйцеклетка, находящаяся на яйценосном бугорке, покрыта мембраной, называемой блестящей оболочкой (zona pellucida). В ооците доминантного фолликула возобновляется процесс мейоза. За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит стократное увеличение объема фолликулярной жидкости (диаметр фолликула достигает 20 мм) (рис. 2.3).

В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, преобразуясь в преантральные (первичные) фолликулы. В последующий менструальный цикл продолжается фоллику-логенез и только один фолликул развивается от преантрального до преову-ляторного. В процессе роста фолликула от преантрального до антрального

Рис. 2.3. Доминантный фолликул в яичнике. Лапароскопия

гранулезными клетками синтезируется антимюллеров гормон, способствующий его развитию. Остальные первоначально вступившие в рост фолликулы подвергаются атрезии (дегенерации).

Овуляция - разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки в брюшную полость. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих текаклетки (рис. 2.4).

После выхода яйцеклетки в оставшуюся полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются лютеи-низации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений - формируется желтое тело (рис. 2.5).

Рис. 2.4. Фолликул яичника после овуляции. Лапароскопия

Рис. 2.5. Желтое тело яичника. Лапароскопия

Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, оно функционирует вплоть до образования плаценты (12-я неделя беременности).

Гормональная функция яичников

Рост, созревание фолликулов в яичниках и образование желтого тела сопровождаются продукцией половых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и клетками внутренней теки и в меньшей степени - внешней теки. К половым стероидным гормонам относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. Исходным материалом для образования всех стероидных гормонов служит холестерин. До 90% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии и только 10% несвязанных гормонов оказывают свой биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции с различной активностью: эстрадиол, эстриол, эстрон. Эстрон - наименее активная фракция, выделяется яичниками в основном в период старения - в постменопаузе; наиболее активная фракция - эстрадиол, она значима в наступлении и сохранении беременности.

Количество половых гормонов меняется на протяжении менструального цикла. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, но преимущественно эстрогенов. В период после овуляции и до начала менструации в яичниках преимущественно синтезируется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела.

Андрогены (андростендион и тестостерон) продуцируются текаклет-ками фолликула и межуточными клетками. Их уровень на протяжении менструального цикла не меняется. Попадая в клетки гранулезы, андро-гены активно подвергаются ароматизации, приводящей к их конверсии в эстрогены.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР-1 и ИПФР-2). Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины (F 2a и Е 2), а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин.

Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами к гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и последующем образовании половых стероидов в яичнике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни, блокируя их активность.

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают "длинную", "короткую" и "ультракороткую" петли. "Длинная" петля - воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. "Короткая" петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом, "ультракороткая" - связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые под действием электрических стимулов осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропепти-дов, нейромодуляторов.

Фолликулярная фаза

Пульсирующая секреция и выделение ГнРГ приводят к высвобождению ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. ЛГ способствует синтезу андроге-нов текаклетками фолликула. ФСГ воздействует на яичники и приводит к росту фолликула и созреванию ооцита. Вместе с этим увеличивающийся уровень ФСГ стимулирует продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в текаклетках фолликула, а также способствует секреции ингибина и ИПФР-1-2. Перед овуляцией увеличивается количество рецепторов к ФСГ и ЛГ в клетках теки и гра-нулезы (рис. 2.6).

Овуляция происходит в середине менструального цикла, через 12-24 ч после достижения пика эстрадиола, вызывающего увеличение частоты и амплитуды секреции ГнРГ и резкий преовуляторный подъем секреции ЛГ по типу "положительной обратной связи". На этом фоне активизируются протеолитические ферменты - коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F 2a , а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным бугорком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е 2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.

Лютеиновая фаза

После овуляции уровень ЛГ снижается по отношению к "овуляторному пику". Однако данное количество ЛГ стимулирует процесс лютеинизации гранулезных клеток, оставшихся в фолликуле, а также преимущественную секрецию образовавшимся желтым телом прогестерона. Максимальная секреция прогестерона происходит на 6-8-й день существования желтого тела, что соответствует 20-22-му дню менструального цикла. Постепенно, к 28-30-му дню менструального цикла уровень прогестерона, эстрогенов, ЛГ и ФСГ снижается, желтое тело регрессирует и заменяется соединительной тканью (белое тело).

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровня половых стероидов органы-мишени: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань, ЦНС.

Стероидные гормоны яичников влияют на обменные процессы в органах и тканях, имеющих специфические рецепторы. Эти рецепторы могут быть

Рис. 2.6. Гормональная регуляция менструального цикла (схема): а - изменения уровня гормонов; б - изменения в яичнике; в - изменения в эндометрии

как цитоплазматическими, так и ядерными. Цитоплазматические рецепторы строгоспецифичны к эстрогенам, прогестерону и тестостерону. Стероиды проникают в клетки-мишени, связываясь со специфическими рецепторами - соответственно к эстрогенам, прогестерону, тестостерону. Образовавшийся комплекс поступает в ядро клетки, где, соединяясь с хроматином, обеспечивает синтез специфических тканевых белков через транскрипцию матричной РНК.

Матка состоит из наружного (серозного) покрова, миометрия и эндометрия. Эндометрий морфологически состоит из двух слоев: базального и функционального. Базальный слой в течение менструального цикла существенно не изменяется. Функциональный слой эндометрия претерпевает структурные и морфологические изменения, проявляющиеся последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации с последующей

регенерацией. Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенной яйцеклетки.

Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального (поверхностного) слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый в этот период, обеспечивает восстановление функционального слоя.

В эндометрии в течение менструального цикла происходят следующие изменения: десквамация и отторжение функционального слоя, регенерация, фаза пролиферации и фаза секреции.

Трансформация эндометрия происходит под влиянием стероидных гормонов: фаза пролиферации - под преимущественным действием эстрогенов, фаза секреции - под влиянием прогестерона и эстрогенов.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулярной фазе в яичниках) продолжается в среднем 12-14 дней, начиная с 5-го дня цикла. В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью. Толщина функционального слоя эндометрия составляет 8 мм (рис. 2.7).

Фаза секреции (лютеиновая фаза в яичниках) связана с активностью желтого тела, длится 14±1 день. В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген (рис. 2.8).

Рис. 2.7. Эндометрий в фазе пролиферации (средняя стадия). Окраска гематоксилином и эозином, × 200. Фото О.В. Зайратьянца

Рис. 2.8. Эндометрий в фазе секреции (средняя стадия). Окраска гематоксилином и эозином, ×200. Фото О.В. Зайратьянца

Активность секреции становится наивысшей на 20-21-й день менструального цикла. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуаль-ные превращения. Отмечается резкая васкуляризация стромы - спиральные артерии функционального слоя извиты, образуют "клубки", вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20-22-й день (6-8-й день после овуляции) 28-дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

К 24-27-му дню в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемого им прогестерона трофика эндометрия нарушается, постепенно в нем нарастают дегенеративные изменения. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут до начала менструации.

Менструация включает десквамацию, отторжение и регенерацию функционального слоя эндометрия. В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейко-

цитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные проте-олитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизирован-ных участков функционального слоя эндометрия. К концу 1-х суток менструации отторгается 2 / 3 функционального слоя, а его полная десквамация обычно заканчивается на 3-й день менструального цикла.

Регенерация эндометрия начинается сразу после отторжения некроти-зированного функционального слоя. Основой для регенерации являются эпителиальные клетки стромы базального слоя. В физиологических условиях уже на 4-й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной. Далее опять следуют циклические изменения эндометрия - фазы пролиферации и секреции.

Последовательные изменения на протяжении цикла в эндометрии - пролиферация, секреция и менструация - зависят не только от циклических колебаний уровня половых стероидов в крови, но и от состояния тканевых рецепторов к этим гормонам.

Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола увеличивается до середины цикла, достигая пика к позднему периоду фазы пролиферации эндометрия. После овуляции наступает быстрое снижение концентрации ядерных рецепторов эстрадиола, продолжающееся до поздней секреторной фазы, когда их экспрессия становится значительно ниже, чем в начале цикла.

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновую фазу цикла активируются реснитчатый аппарат мерцательного эпителия и сократительная активность мышечного слоя, направленные на оптимальный транспорт половых гамет в полость матки.

Изменения в экстрагенитальных органах-мишенях

Все половые гормоны не только определяют функциональные изменения в самой репродуктивной системе, но и активно влияют на обменные процессы в других органах и тканях, имеющих рецепторы к половым стероидам.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активизируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость кожи и избыточное оволосение возникают при повышении уровня андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормальное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию. Баланс половых стероидов влияет на метаболизм и распределение жировой ткани в женском организме.

С воздействием половых гормонов на рецепторы в ЦНС и структурах гиппокампа связано изменение эмоциональной сферы и вегетативных

реакций у женщины в дни, предшествующие менструации, - феномен "менструальной волны". Этот феномен проявляется разбалансированием процессов активации и торможения в коре головного мозга, колебаниями симпатической и парасимпатической нервной системы (особенно влияющей на сердечно-сосудистую систему). Внешними проявлениями данных колебаний служат изменения настроения и раздражительность. У здоровых женщин эти изменения не выходят за пределы физиологических границ.

Влияние щитовидной железы и надпочечников на репродуктивную функцию

Щитовидная железа вырабатывает два йодаминокислотных гормона - трийодтиронин (Т 3) и тироксин (Т 4), которые являются важнейшими регуляторами метаболизма, развития и дифференцировки всех тканей организма, особенно тироксин. Гормоны щитовидной железы оказывают определенное влияние на белково-синтетическую функцию печени, стимулируя образование глобулина, связывающего половые стероиды. Это отражается на балансе свободных (активных) и связанных стероидов яичника (эстрогенов, андрогенов).

При недостатке Т 3 и Т 4 повышается секреция тиреолиберина, активизирующего не только тиреотрофы, но и лактотрофы гипофиза, что нередко становится причиной гиперпролактинемии. Параллельно снижается секреция ЛГ и ФСГ с торможением фолликуло- и стероидогенеза в яичниках.

Возрастание уровня Т 3 и Т 4 сопровождается значительным увеличением концентрации глобулина, связывающего половые гормоны в печени и приводящего к уменьшению свободной фракции эстрогенов. Гипоэстрогения, в свою очередь, приводит к нарушению созревания фолликулов.

Надпочечники. В норме продукция андрогенов - андростендиона и тестостерона - в надпочечниках оказывается такой же, как и в яичниках. В надпочечниках происходит образование ДГЭА и ДГЭА-С, тогда как в яичниках эти андрогены практически не синтезируются. ДГЭА-С, се-кретируемый в наибольшем (по сравнению с другими надпочечниковыми андрогенами) количестве, обладает относительно невысокой андрогенной активностью и служит своего рода резервной формой андрогенов. Надпо-чечниковые андрогены наряду с андрогенами яичникового происхождения являются субстратом для внегонадной продукции эстрогенов.

Оценка состояния репродуктивной системы по данным тестов функциональной диагностики

Многие годы в гинекологической практике используются так называемые тесты функциональной диагностики состояния репродуктивной системы. Ценность этих достаточно простых исследований сохранилась до настоящего времени. Наиболее часто используют измерение базальной температуры, оценку феномена "зрачка" и состояние шеечной слизи (ее кристаллизация, растяжимость), а также подсчет кариопикнотического индекса (КПИ, %) эпителия влагалища (рис. 2.9).

Рис. 2.9. Тесты функциональной диагностики при двухфазном менструальном цикле

Тест базальной температуры основан на способности прогестерона (в возросшей концентрации) непосредственно воздействовать на центр терморегуляции в гипоталамусе. Под влиянием прогестерона во 2-ю (лютеи-новую) фазу менструального цикла происходит транзиторная гипертермическая реакция.

Пациентка ежедневно измеряет температуру в прямой кишке утром, не вставая с постели. Результаты отображают графически. При нормальном двухфазном менструальном цикле базальная температура в 1-ю (фолликулярную) фазу менструального цикла не превышает 37 °C, во 2-ю (лютеиновую) фазу отмечается повышение ректальной температуры на 0,4-0,8 °C по сравнению с исходным значением. В день менструации или за 1 сут до ее начала желтое тело в яичнике регрессирует, уровень прогестерона уменьшается, в связи с чем базальная температура снижается до исходных значений.

Стойкий двухфазный цикл (базальную температуру нужно измерять на протяжении 2-3 менструальных циклов) свидетельствует о произошедшей овуляции и функциональной полноценности желтого тела. Отсутствие подъема температуры во 2-ю фазу цикла указывает на отсутствие овуляции (ановуляцию); запаздывание подъема, его кратковременность (повышение температуры на 2-7 дней) или недостаточный подъем (на 0,2-0,3 °C) - на неполноценную функцию желтого тела, т.е. недостаточность выработки прогестерона. Ложноположительный результат (повышение базальной температуры при отсутствии желтого тела) возможен при острых и хронических инфекциях, при некоторых изменениях ЦНС, сопровождающихся повышенной возбудимостью.

Симптом "зрачка" отражает количество и состояние слизистого секрета в канале шейки матки, которые зависят от эстрогенной насыщенности организма. Феномен "зрачка" основан на расширении наружного зева церви-кального канала из-за накопления в нем прозрачной стекловидной слизи и оценивается при осмотре шейки матки с помощью влагалищных зеркал. В зависимости от выраженности симптом "зрачка" оценивается по трем степеням: +, ++, +++.

Синтез цервикальной слизи в течение 1-й фазы менструального цикла увеличивается и становится максимальным непосредственно перед овуляцией, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов в данный период. В преовуляторные дни расширенное наружное отверстие канала шейки матки напоминает зрачок (+++). Во 2-ю фазу менструального цикла количество эстрогенов уменьшается, в яичниках преимущественно вырабатывается прогестерон, поэтому количество слизи уменьшается (+), а перед менструацией и вовсе отсутствует (-). Тест нельзя использовать при патологических изменениях шейки матки.

Симптом кристаллизации цервикальной слизи (феномен "папоротника") При высушивании максимально выражен во время овуляции, затем кристаллизация постепенно уменьшается, а перед менструацией вообще отсутствует. Кристаллизация слизи, высушенной на воздухе, оценивается также в баллах (от 1 до 3).

Симптом натяжения шеечной слизи прямо пропорционален уровню эстрогенов в женском организме. Для проведения пробы корнцангом извлекают слизь из шеечного канала, бранши инструмента медленно раздвигают, определяя степень натяжения (расстояния, на котором слизь "разрывается"). Максимальное растяжение цервикальной слизи (до 10-12 см) происходит в период наибольшей концентрации эстрогенов - в середине менструального цикла, что соответствует овуляции.

На слизь могут негативно влиять воспалительные процессы в половых органах, а также нарушения гормонального баланса.

Кариопикнотический индекс (КПИ). Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация клеток базального слоя многослойного плоского эпителия влагалища, в связи с чем в поверхностном слое увеличивается количество ороговевающих (отшелушивающихся, отмирающих) клеток. Первой стадией гибели клеток являются изменения их ядра (кариопикноз). КПИ - это отношение числа клеток с пикнотическим ядром (т.е. ороговевающих) к общему числу эпителиальных клеток в мазке, выраженное в процентах. В начале фолликулярной фазы менструального цикла КПИ составляет 20- 40%, в преовуляторные дни повышается до 80-88%, что связано с прогрессирующим увеличением уровня эстрогенов. В лютеиновой фазе цикла уровень эстрогенов снижается, следовательно, КПИ уменьшается до 20- 25%. Таким образом, количественные соотношения клеточных элементов в мазках слизистой оболочки влагалища позволяют судить о насыщенности организма эстрогенами.

В настоящее время, особенно в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), созревание фолликула, овуляция и образование желтого тела определяются при динамическом УЗИ.

Контрольные вопросы

1. Охарактеризуйте нормальный менструальный цикл.

2. Укажите уровни регуляции менструального цикла.

3. Перечислите принципы прямой и обратной связи.

4. Какие изменения происходят в яичниках в течение нормального менструального цикла?

5. Какие изменения происходят в матке в течение нормального менструального цикла?

6. Назовите тесты функциональной диагностики.

Гинекология: учебник / Б. И. Баисова и др. ; под ред. Г. М. Савельевой, В. Г. Бреусенко. - 4-е изд., перераб. и доп. - 2011. - 432 с. : ил.

Эти фазы связаны с созреванием яйцеклетки, которое регулируется гонадотропными гормонами гипоталамо-гипофизарной системы.

Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон являются определяющими факторами в регуляции женских половых гормонов яичников - эстрогенов и прогестерона. Повышение фолликулостимулирующего гормона стимулирует развитие нескольких (10-15) фолликулов, но наступает созревание лишь одного из них, другие фолликулы подвергаются в этот период атрезии. Фолликулостимулирующий гормон способствует синтезу в фолликуле эстрогенов. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляционный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина в гипоталамусе и последующему пику высвобождения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Предовуляторное повышение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона стимулирует разрыв фолликула и овуляцию.

В общем виде считается, что фолликулостимулирующий гормон определяет рост фолликулов в яичнике, а лютеинизируюий гормон - их стероидную активность. В течение менструального цикла происходит переключение секреторной активности яичников с эстрогенов в фолликулярной фазе цикла на прогестерон в фазе желтого тела.

Идентифицировано около 30 эстрогенов, но только 3 из них имеют клиническое значение и могут быть определены в клинико-диагностических лабораториях. Это эстрадиол, эстрон и эстриол. Основным из них является эстрадиол, именно его, как правило, определяют для оценки эндокринной активности фолликулов. Прогестерон - гормон, вырабатываемый желтым телом, его активность наблюдается в период после овуляции до следующей менструации. Эстрогены из яичников, в свою очередь, стимулируют органы-мишени репродуктивной системы (молочные железы, матку и влагалище) и участвуют в регуляции гормональных функций гипоталамо-гипофизарного комплекса центральной нервной системы по принципу обратной связи.

Менструальная фаза (фаза десквамации, отторжения эндометрия) наступает в случае, если оплодотворения яйцеклетки не происходит.

В эту фазу поверхностный (функциональный) слой слизистой оболочки матки отторгается. Менструальная фаза длится до 3-5 дней. Ее первый день соответствует времени гибели (обратному развитию) желтого тела в яичнике и началу созревания ново¬го фолликула под влиянием фолликулостимулирующего гормона, уровень которого в крови возрастает в течение первых дней менструального цикла. Описанные события связаны с уменьшением содержания в крови прогестерона.

В фазу пролиферации происходят регенерация слизистой оболочки матки и созревание фолликула с яйцеклеткой. Фолликулостимулирующий гормон гипофиза стимулирует рост и развитие группы из 3-30 фолликулов, каждый из которых состоит из ооцита и окружающих клеток. Один из этих фолликулов в последующем созревает, а остальные подвергаются дегенерации. Под влиянием эстрогена, продуцируемого клетками созревающего фолликула, строма функционального слоя эндометрия восстанавливаются. Эта фаза длится с 5-го дня от начала менструации по 14-15-й день.

Овуляция. Примерно в середине менструального цикла (14-15-й день) под действием высокой концентрации эстрогена резко увеличивается выработка гипофизом лютеинизирующего гормона. Под влиянием лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона происходит овуляция - разрыв фолликула и выход яйцеклетки из яичника.

Секреторная фаза является наиболее стабильной частью цикла. При отсутствии беременности она продолжается 14 дней и завершается с началом менструации. После овуляции лютеинизирующего гормона вызывает развитие желтого тела в пустом (лопнувшем) фолликуле. Желтое тело вырабатывает свой собственный гормон - прогестерон. Значение желтого тела состоит в том, чтобы помочь сохраниться беременности. Под влиянием прогестерона и эстрогена, секретируемых желтым телом, протекает секреторная фаза преобразования эндометрия - внутренняя оболочка матки утолщается, готовясь принять оплодотворенную яйцеклетку. Если яйцеклетка оплодотворена и имплантируется в эндометрий, желтое тело продолжает функционировать и секреция прогестерона увеличивается. Если в течение 2 нед оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело претерпевает обратное развитие, превращается в «белое тело», прогестерон перестает вырабатываться, слизистая оболочка матки отслаивается во время менструации и цикл повторяется.

Женский гипогонадизм
Главным симптомом гипогонадизма у женщин является аменорея - отсутствие менструаций более 6 мес. Аменорея может быть первичной (менструаций никогда не было) или вторичной (менструации были, затем произошло их нарушение, вплоть до полного прекращения). Первичная аменорея может быть частью нейроэндокринного или обменно-эндокринного синдрома (синдрома Иценко- Кушинга, ожирения, врожденной гипоплазии коры надпочечников, надпочечниковой недостаточности, диффузного токсического зоба, гипотиреоза). Вторичная аменорея может быть яичниковой или гипоталамо-гипофизарной природы. Недостаточность яичников может быть обусловлена аутоиммунным процессом, облучением, синдромом резистентных или истощенных яичников, а также при опухолях яичников, секретирующих андрогены, или поликистозе яичников.

Гипергонадотропная аменорея проявляется синдромом истощенных яичников или синдромом резистентных яичников. Гипергонадотропная аменорея, или ранний климакс, развивается у женщин моложе 40 лет, имевших до этого нормальную менструацию. Считается, что это состояние наследственно обусловлено и связано с уменьшением количества ооцитов в яичниках ниже 10-15 тыс., что недостаточно для поддержания их нормальной функции до 48-50 лет. Содержание лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке резко повышено, концентрация эстрогенов снижена, что обычно наблюдают при климактерическом периоде. Синдром резистентных яичников также характеризуется гипергонадотропной аменореей, при которой вторичная аменорея сочетается с повышенным уровнем гонадотропинов в сыворотке и нормальной секрецией эстрогенов. Это может быть обусловлено мутацией рецептора фолликулостимулирующего гормона или инактивирующими мутациями гена-рецептора лютеинизирующего гормона.

Нормогонадотропная аменорея может быть причиной бесплодия при врожденных или приобретенных нарушениях матки и ее придатков. К таким состояниям приводит внутриматочный спаечный процесс как следствие воспалительных процессов (эндометрита, криминального аборта и др.).

Гипогонадотропная аменорея может быть обусловлена нарушением секреции гипоталамических или гипофизарных гормонов при первичных или метастазирующих опухолях, травмах черепа, нарушениях кровоснабжения, инфекционных болезнях (менингите и других заболеваниях), гиперпролактинемии, гранулематозных заболеваниях, нервной анорексии, состояниях после приема пероральных контрацептивов. Нарушение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы бывает при острой и хронической психической травме, большой физической нагрузке (у спортсменов). В 30-50% случаев вторичная аменорея и бесплодие являются следствием гиперпролактинемии даже при отсутствии лактореи.

Гормональная диагностика аменореи
При дифференциальной диагностике гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма следует определять содержание фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови. Повышение фолликулостимулирующего гормона, как правило, указывает на первичную недостаточность яичников. Вторичная аменорея, наблюдаемая после приема пероральных контрацептивов, у большинства больных связана с повышением секреции пролактина.

Для выяснения причин бесплодия следует провести тщательное обследование женщины, в том числе гормональное. Оценивают функцию щитовидной железы, определяют уровень пролактина, фолликулостимулирующего гормона. В зависимости от изменения этих гормонов определяют уровень лютеинизирующего гормона, прогестерона, эстрадиола в сыворотке крови в различные фазы цикла, экскрецию с мочой 17-КС, 17-ОКС, кортизола, дегидроэпиандросте- рона, тестостерона, эстрагенов.

Лютеинизирующий гормон
Референтные пределы
В сыворотке. Дети младше 11 лет - 1-14 ЕД/л.
- Женщины:
- фолликулиновая фаза - 1-20 ЕД/л;
- фаза овуляции - 26-94 ЕД/л;
- период менопаузы - 13-80 ЕД/л.

В моче.
- Дети:
- младше 8 лет - менее 7 ЕД/сут;
- 9-15 лет - менее 40 ЕД/сут.
- Взрослые - менее 45 Ед/сут.

Лютеиниирующий гормон стимулирует овуляцию и активизирует в клетках яичников синтез эстрогенов и прогестерона. 
У женщин концентрация лютеинизирующего гормона в крови максимальна за 12-24 ч перед овуляцией и удерживается в течение всего дня, достигая в 10 раз большего уровня по сравнению с неовуляционным периодом. В случае нерегулярных овуляционных циклов для определения овулярности цикла кровь в целях установления лютеинизирующего гормона следует брать каждый день в период между 8-18-м днем перед предполагаемой менструацией.

В период менопаузы происходит повышение концентрации лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Вследствие пульсирующего характера выделения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона следует при состояниях, сопровождающихся пониженной секрецией этих гормонов, сделать, по крайней мере, три забора крови каждый раз не менее чем через 30 мин.

Повышение концентрации в сыворотке:
дисфункция гипофиза;
первичная гипофункция гонад.

Понижение концентрации в сыворотке:
нарушение функции гипофиза или гипоталамуса (гипопитуитаризм).

Определение содержания лютеинизирующего гормона в моче применяют главным образом при диагностике эндокринных нарушений у детей с проявлениями слишком раннего созревания. Явление пульсирующего выделения гормона не оказывает существенного воздействия на величину выделения лютеинизирующего гормона гормона с мочой в течение суток.

Фолликулостимулирующий гормон
Референтные пределы
В сыворотке.
❖ Дети младше 11 лет - менее 2 ЕД/л.
❖ Женщины:
- фолликулиновая фаза - 4-10 ЕД/л;
- фаза овуляции - 10-25 ЕД/л;
- лютеиновая фаза - 2-8 ЕД/л;
- период менопаузы - 18-150 ЕД/л.

В моче.
❖ Дети:
- младше 8 лет - менее 5 ЕД/сут;
- 9-15 лет- менее 22 ЕД/сут.
❖ Женщины:
- детородного периода - менее 30 ЕД/сут;
- период менопаузы - в 2-3 раза выше, чем в детородный период.

Фолликулостимулирующий гормон стимулирует созревание фолликулов яичников и усиливает выделение эстрогенов. Определение фолликулостимулирующего гормона проводят в целях диагностики нарушений генеративных органов (аменорея, олигоменорея, гипогонадизм, бесплодие у мужчин и женщин, нарушение полового развития детей).

Во время менопаузы происходит повышение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Вследствие пульсирующего характера выделения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при состояниях, приводящих к понижению выделения этих гормонов, следует взять, по крайней мере, три пробы крови не менее чем через 30 мин каждую.

Повышение концентрации в сыворотке.
Менопауза, вызванная нарушением функции яичников
Первичная гипофункция гонад.
Синдром Клайнфельтера.
Синдром Шерешевского-Тернера.
Эктопическое выделение агентов, действующих аналогично гонадотропину
(особенно при новообразованиях легких).
Ранняя фаза гиперфункции гипофиза.

Понижение концентрации в сыворотке.
Первичная гипофункция гипофиза.
Лекарственные препараты (эстрогены, прогестерон). 

Определение фолликулостимулирующего гормона в моче применяют в основном при диагностике эндокринных нарушений у детей с признаками слишком раннего полового созревания. Явление пульсирующего выделения гормона не оказывает существенного воздействия на выделение фолликулостимулирующего гормона с суточной мочой.

Показания к определению лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.
Нарушения менструального цикла - олигоменорея и аменорея.
Бесплодие.
Дисфункциональные маточные кровотечения.
Невынашивание беременности.
Преждевременное половое развитие или его задержка.
Задержка роста.
Синдром поликистозных яичников.
Эндометриоз.
Контроль эффективности гормонотерапии.
Дифференциальная диагностика гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма.

Пролактин
Референтные пределы
Дети:
❖ 3 мес - 540-13000 мЕД/л (15-361 мкг/л);
❖ 3 мес-12 лет - 85-300 мЕД/л (2,8-8,3 мкг/л).

Женщины - 40-470 мЕД/л (1,1-13,0 мкг/л).

У беременных концентрация гормона постепенно нарастает с ранних сроков беременности, вплоть до родов:
❖ 12 нед - 290-1750 мЕД/л (8-49 мкг/л);
❖ 12-28 нед - 330-4800 мЕД/л (9-133 мкг/л); о 29-40 нед - 770-5700 мЕД/л (21-158 мкг/л).

Коэффициенты пересчета: мЕД/л х 0,02778 = мкг/л, мкг/л х 36,0 = мЕД/л.

Пролактин у женщин регулирует развитие грудных желез и лактацию. Эстрогены обычно увеличивают секрецию пролактина. Концентрация пролактина в крови увеличивается во время физических упражнений, раздражения сосков, гипогликемии, беременности, лактации, стресса (особенно вызванного операционным вмешательством). Опухоли из пролактинсекретирующих клеток вызывают у женщин аменорею и галакторею. Гиперпролактинемия бывает причиной бесплодия и нарушений функции яичников, пролактин сдерживает секрецию стероидов в яичниках, дозревание желтого тела и секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. После менопаузы концентрация пролактина в крови снижается.

Чрезмерное образование териотропного гормона может привести к гиперпролактинемии. Именно поэтому следует критически относиться к заключению «пролактинома» при гипофункции щитовидной железы. Следует предварительно проверить функцию щитовидной железы и предпринять соответствующее лечение.

Эстрадиол

Эстрадиол - 17-бета (Е2).

Референтные пределы: пмоль/л; пг/мл.
Дети до 11 лет - менее 35; менее 9,5.

Женщины:
❖ фолликулиновая фаза - 180-1000; 50-270;
❖ фаза овуляции - 500-1500; 135-410;
❖ лютеиновая фаза - 440-800; 120-220;
❖ период менопаузы - 40-140; 11-40.

Коэффициенты пересчета: пмоль/л х 0,272 = пг/мл, пг/мл х 3,671 = пмоль/л. 

Е2 - наиболее активный эстроген. У женщин детородного возраста Е2 практически полностью образуется в фолликуле яичника и эндометрии. В системе циркуляции Е2 связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG - Sex Hormone Binding Globulin). Клетки-мишени для Е2 расположены в плаценте, матке, грудных железах, влагалище, уретре, гипоталамусе. У небеременных эстрадиол меняется в течение менструального цикла. По мере созревания фолликул экскретирует эстрадиол, экскреция достигает максимума перед овуляцией. За 14 дней до менструации уровень эстрадиола достаточен для стимуляции выброса лютеинизирующего гормона гипофизом. Происходит болюсное освобождение лютеинизирующего гормона, стимулируется овуляция, и концентрация эстрадиола значительно уменьшается. В последующие дни перед менструацией эстрадиол поддерживается на стабильном уровне за счет синтеза в эндометрии. Если происходит оплодотворение, уровень эстрадиола сохраняется повышенным за счет синтеза плацентой. Концентрация эстрадиола в плазме крови во время беременности примерно в 100 раз выше, чем у небеременных, на 36-й неделе беременности достигает значения 20-140 нмоль/л и постепенно растет, вплоть до дня родов. Если же нет оплодотворения, эстрадиол снижается при деградации эндометрия в период менструации. Определение концентрации эстрадиола в крови служит для оценки функции яичников при констатации нарушений менструации. Анализ эстрадиола является основным параметром при контроле индукции овуляции и гиперстимуляции яичников. Скорость синтеза эстрадиола отражает количество и качество созревающих фолликулов. Прием эстрогенов (оральных контрацептивов) повышает концентрацию эстрадиола в сыворотке крови. Подобно другим эстрогенам, эстрадиол метаболизируется в печени. Эстрадиол стимулирует анаболизм, предотвращает потерю кальция из костей, вызывает половое созревание девочек, существенно влияет на процессы, связанные с оплодотворением и рождением.

Прогестерон
Референтные пределы: нмоль/л; мкг/л.
Женщины.
❖ Фолликулиновая фаза - 0,9-2,3; 0,3-0,7.
❖ Овуляционная фаза - 2,1-5,2; 0,7-1,6.
❖ Лютеиновая фаза - 15,0-57,0; 4,7-18,0.
❖ Период менопаузы - 0,2-4,0; 0,06-1,3.

Беременные.
❖ 9-16 нед - 50-130; 15-40.
❖ 16-18 нед - 65-250; 20-80.
❖ 28-30 нед - 180-490; 55-155.
❖ Предродовой период - 350-790; 110-250.

Коэффициенты пересчета: нмоль/л х 0,314 = мкг/л, мкг/л х 3,18 = нмоль/л.

Прогестерон - женский половой гормон, его основным органом-мишенью является матка. В фолликулярную фазу его количество в крови минимальное, после овуляции этот гормон повышается, стимулируя утолщение эндометрия и готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. При беременности гормон снижает чувствительность матки к веществам, вызывающим ее сокращение, его концентрация постепенно повышается с 5-й по 40-ю неделю беременности, увеличиваясь в 10-40 раз. У небеременных этот гормон выделяется желтым телом, у беременных - плацентой. Небольшое количество гормона вырабатывается в надпочечниках. Увеличение концентрации гормона наблюдается при врожденной гиперплазии надпочечников и опухолях яичников. Снижение концентрации гормона при беременности позволяет заподозрить угрозу выкидыша.

Повышение концентрации.
Беременность.
Опухоли надпочечника и яичников (в некоторых случаях).
Лекарственные препараты (прогестерон и синтетические аналоги).

Ингибин
У женщин гормон синтезируется в гранулезных клетках фолликулов. Во время беременности основным продуцирующим органом ингибина А служит плацента. Если ингибин А обнаруживают, как правило, у женщин (функция его у мужчин неизвестна), то главной формой циркулирующего в крови ингибина у мужчин является ингибин В.

Ингибин селективно ингибирует освобождение фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза и обладает паракринным действием в гонадах. Уровень ингибина А остается низким в начале фолликулярной фазы, затем начинает повышаться к концу фолликулиновой фазы и достигает максимума в середине лютеиновой фазы. Уровни эстрадиола и ингибина А сильно коррелируют друг с другом в течение фолликулярной фазы (с 14-го по 2-й день менструального цикла).

Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела начинается его обратное развитие, при этом секретируется меньше эстрадиола, прогестерона и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию фолликулостимулирующего гормона. В ответ на повышение уровня фолликулостимулирующего гормона окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем разовьется доминантный фолликул.

У женщин по мере старения отмечается снижение концентрации ингибинов А и В. Когда количество созревающих фолликулов в яичниках становится ниже определенного порога, наблюдается снижение концентрации ингибина, что ведет к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона. За последние два года в процедурах экстракорпорального оплодотворения для оценки овариального резерва стали использовать ингибин В. Овариальный резерв - способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами достаточным количеством зрелых яйцеклеток, пригодных для оплодотворения в процедуре ЭКО. Измерение ингибина В позволяет напрямую более точно оценить овариальную функцию, чем фолликулостимулирующий гормон.

Антимюллеров гормон

Гормон принадлежит к семейству трансформирующего фактора роста-p вместе с ингибином В. У женщин синтезируется непосредственно развивающимися преантральными и антральными фолликулами, у мужчин - клетками Сертоли. Все члены этого семейства являются димерными гликопротеинами, вовлеченными в регуляцию роста и дифференцировки тканей. Антимюллеров гормон вместе с тестостероном необходим для нормального развития внутренних половых органов эмбрионов мужского пола, оказывает ингибирующий эффект на рекрутирование примордиальных фолликулов в яичниках, а также может ингибировать ФСГ-зависимую селекцию доминантного фолликула на ранней антральной стадии. Снижение синтеза антимюллерового гормона в фолликулах более 9 мм в нормальных яичниках - принципиально необходимое условие селекции доминантного фолликула. Концентрация антимюллерового гормона лучше всего отражает снижение репродуктивной функции у здоровых женщин с доказанной фертильностью: она коррелирует с количеством антральных фолликулов и возрастом женщины.

Используют антимюллеровый гормон в следующих направлениях.
Для диагностики и мониторинга пациенток с нормогонадотропным бесплодием.
Для прогноза успешного получения ооцитов и клинической беременности в протоколах ЭКО.
Для выявления преждевременного или замедленного полового созревания у обоих полов: антимюллеровый гормон подтверждает приближающееся половое созревание надежнее, чем более вариабельные тестостерон, лютеинизирующий гормон и эстрадиол. Концентрация антимюллерового гормона отражает количество и качество клеток Сертоли у мальчиков до начала полового созревания, его определение возможно в оценке мужской фертильности в любом возрасте, начиная с периода новорожденности.
Для подтверждения наличия тестикулярной ткани (предсказательная ценность выше, чем у теста стимуляции тестостерона введением хорионического гонадотропина человека у пациентов с анорхизмом и крипторхизмом).
Для дифференциальной диагностики интерсексуальных состояний/определения гонадного пола/амбивалентных гениталий [синдром нечувствительности к андрогенам, аплазия клеток Лейдига, мутации рецепторов лютеинизирующего гормона, дефек¬ты ферментов стероидогенеза, дисгенезия гонад, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Суайра (врожденный дисгенез яичников), дефицит 5-а-редуктазы]. У XY-пациентов с амбивалентными гениталиями рекомендуют обязательное исследование антимюллерового гормона перед дорогостоящими и инвазивными рентгенологическими и хирургическими исследованиями.
Антимюллеров гормон отражает эффективность антиандрогенной терапии (тестостерон может изменяться недостоверно, так как многие препараты действуют на его рецепторы, а не на его синтез), например, у мальчиков с преждевременным половым развитием.
Как высокочувствительный и специфичный маркер гранулезоклеточного рака яичников.
Высокая воспроизводимость: для определения антимюллерового гормона достаточно единственного определения.
Антимюллерово гормон - циклонезависимый маркер овариального резерва: уровень антимюллерового гормона, измеренный в течение менструального цикла, не имеет значительных колебаний, в отличие от лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола.

Андрогены
Андрогены в организме женщины представлены в основном тестостероном, андростендионом и дегидроэпиандростерон-сульфатом. При этом общий андрогенный уровень у них в большей мере определяется функцией надпочечников. У женщин уровень свободного тестостерона повышается при гирсутизме с наличием или отсутствием поликистоза яичника. При тех ситуациях, когда SHBG часто повышен (например, при гипертиреоидизме, состоянии гиперэстрогении, в том числе беременности, приеме пероральных контрацептивов, а также при введении противоэпилептических средств) или снижен (например, при гипотиреоидизме, избытке андрогенов, ожирении), измерение свободного тестостерона может быть более целесообразным, чем измерение общего тестостерона.

Дегидроэпиандростерон-сульфат
Дегидроэпиандростерон-сульфат - стероид, секретируемый корой надпочечников (95%) и яичниками (5%). Выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов. В процессе его метаболизма в периферических тканях образуются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфатобладает относительно слабой андрогенной активностью, составляющей для несульфированного гормона примерно 10% уровня тестостерона. Однако его биологическая активность усиливается благодаря относительно высоким концентрациям в сыворотке - в 100 или 1000 раз превосходящим тестостерон, а также из-за слабой аффинности к стероидсвязывающему b-глобулину. Содержание дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке является маркером синтеза андрогенов надпочечниками. Низкие уровни гормона характерны для гипофункции над¬почечников, высокие - для вирилизирующей аденомы или карциномы, дефицита 21-гидроксилазы и 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы, некоторых случаев гирсутизма у женщин и др. Поскольку лишь незначительная часть гормона образуется половыми железами, измерение дегидроэпиандростерон-сульфата может помочь в определении локализации источника андрогенов. Если у женщин наблюдается повышенный уровень тестостерона, с помощью определения концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата можно установить, связано ли это с болезнью надпочечников или с заболеванием яичников. Секреция дегидроэпиандростерон-сульфата связана с циркадными ритмами.

Эстриол свободный (неконъюгированный)
Эстриол - основной эстроген, образующийся в фетоплацентарном комплексе при беременности, особенно в III триместре (28-40 нед). Неконъюгированный эстриол проходит через плаценту и попадает в кровоток матери, где быстро преобразуется в глюкуронидные и сульфатные производные, которые могут экскретироваться с мочой. Время полужизни эстриол в кровотоке матери составляет всего 20-30 мин. Уровень эстриола в крови матери отражает состояние плода. Внезапное уменьшение фетоплацентарного образования эстриола сопровождается быстрым снижением эстриола в крови матери.

Преимущества определения эстриола.
Определение неконъюгированного эстриола, в отличие от определения общего эстриола в сыворотке или моче, позволяет характеризовать состояние плода независимо от функций печени или почек матери и от применения антибиотиков.
При сахарном диабете свободный эстриол более точно отражает состояние плода, так как при его определении не требуется гидролиза конъюгированного эстриола.

Диагностическое значение:
Эстриол быстро повышается во второй половине беременности, особенно в III триместре, концентрация его в плазме широко варьирует от пациента к пациенту, поэтому однократное определение эстриола малозначимо, необходимо серийное его определение.
При высокой вероятности патологии беременности постоянно низкий уровень эстриола или его внезапное снижение в III триместре свидетельствуют о нарушении развития плода или возможной внутриутробной его гибели.
Заключение о патологии беременности можно делать только при сочетании с результатами альтернативных диагностических методов, таких как амниоцентез или УЗИ.
Измененный уровень эстриола может быть при введении антибиотиков, глюкокортикоидов или при выраженной патологии печени у матери.

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА
b-Субъединица
Референтные пределы:
Женщины и мужчины - менее 3 ЕД/л.
Женщины в периоде менопаузы - менее 9 ЕД/л.

Хорионический гонадотропин человека является гликопротеином с молекулярной массой около 37 тыс. Да, в его состав входят неспецифическая а-субъединица (молекулярная масса 14,5 тыс. Да) и специфическая b-субъединица (молекулярная масса 22 тыс. Да). Хорионический гонадотропин человека выделяется синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Хорионический гонадотропин человека поддерживает активность и существование желтого тела, принимая эту роль от лютеинизирующего гормона примерно через 8 дней после овуляции, является основным гормоном ранней беременности, стимулирующим развитие эмбриобласта. Хорионический гонадотропин человека выделяется с мочой. Обнаружение гормона в моче является простым тестом на наличие либо отсутствие беременности. Определение хорионического гонадотропина человека в сыворотке используют для ранней диагностики и наблюдения за развитием беременности, выявления угрожающего выкидыша и другой патологии беременности (в первую очередь в группе риска). Определение концентрации хорионического гонадотропина человека в онкологии используют для выявления и контроля эффективности хирургического лечения и химиотерапии трофобластических опухолей (хорионэпителиомы, пузырного заноса), а также для дифференциальной диагностики опухолей яичек.

Следует обратить внимание на следующее.
Тесты на беременность проводят не ранее 3-5 дней первой (отсутствующей) менструации после оплодотворения. Самая высокая концентрация м во время беременности достигается в конце I триместра, затем она постепенно понижается, вплоть до дня родов. За 9 дней перед родами концентрация хорионического гонадотропина человека падает ниже чувствительности обнаружения. Более высокая концентрация b-хорионического гонадотропина человека имеет место при многоплодной беременности.
Причины отсутствия хорионического гонадотропина человека при беременности: тест проведен слишком рано, внематочная беременность, измерение выполнено в правильно проходящем III триместре беременности.
Причины обнаружения хорионического гонадотропина человека, не вызванные беременностью: менопауза (редко), эндокринные нарушения.

Повышение концентрации.
Трофобластическая опухоль в матке.
Тератома яичка. Результат исследования концентрации в крови хорионический гонадотропин человека позволяет оценить действие химиотерапии на опухолевые клетки.
Хориокарцинома.
Многоплодная беременность. 

Понижение концентрации.
Внематочная беременность. Низкие значения концентрации относительно фазы беременности.
Повреждение плаценты во время беременности. Об этом свидетельствуют низкие концентрации в I триместре беременности.
Угрожающий выкидыш.