В Центре Заболеваний Крови при клинике «Герцлия Медикал Центр» в Израиле эффективно лечатся все виды лейкоза, применяя при этом новейшие и самые эффективные препараты. При лечении лейкозов важное место занимают стероиды, представляющие собой вещества животного происхождения (реже — растительного) и характеризующиеся высокой биологической активностью. Стероиды могут быть использованы для контроля лейкоза в качестве монотерапии либо в составе комплексного лечения. Такие препараты выпускаются в форме внутривенных инъекций или таблеток. Наиболее распространенными стероидами являются преднизолон и дексаметазон.
Гормонотерапия лейкозов оказывает положительное влияние на клинические проявления болезни и улучшает гематологические показатели костного мозга и периферической крови. При лечении острого лейкоза кортикостероидными препаратами происходит подавление митотических процессов в первичных бластных клетках, оказывающее противоопухолевое воздействие.
Особенности гормонотерапии лейкозов
Лечение назначается врачом в умеренных дозах, и в случае отсутствия положительной динамики доза препарата постепенно увеличивается. При тяжелом течении болезни и ярко выраженном геморрагическом синдроме показано назначение высоких доз препарата. В случае развития резистентности (устойчивости) к назначенному стероиду и уменьшения терапевтического эффекта назначается другой препарат. Своевременная смена лекарства дает возможность добиться максимального терапевтического эффекта.
Гормонотерапия применяется без перерывов до момента достижения стабильного улучшения состояния пациента, после этого суточная доза назначенного препарата постепенно снижается.
Стероиды с химиотерапией
Применение стероидов при лечении лейкоза показало высокую эффективность до или в течение химиотерапии. В таких случаях дозы гормональных препаратов достаточно низкие, но принимать их следует длительное время без перерывов. Решение об изменении дозы лекарства или полном прекращении лечения стероидными препаратами принимается только лечащим врачом.
Стероиды для лечения острых форм лейкоза
Стероиды позволяют управлять лейкозными клетками и часто назначаются в случае анемии и низкого количества тромбоцитов. Высокие дозы кортикостероидов могут быть назначены в случае, если химиотерапия перестала быть эффективной, при наличии у пациента увеличенных лимфоузлов либо обнаружении генных мутаций в лейкемических клетках. Кортикостероиды в таких случаях позволяют хорошо контролировать болезнь в течение нескольких месяцев или даже лет.
Побочные эффекты лечения лейкоза стероидами
Стероидные препараты при длительном приеме увеличивают риск развития инфекции, поэтому врач может назначить противовирусные препараты. Также гормональные препараты могут привести к раздражению слизистой оболочки желудка, поэтому в случае появления каких-либо необычных симптомов необходимо сообщить о них лечащему врачу.
При непрерывном длительном приеме стероидов возможно появление транзиторной артериальной гипертензии, эмоциональной лабильности, синдрома Кушинга или избыточного роста волос. Для минимизации риска развития побочных эффектов необходимо включить в рацион питания пациента большое количество белков, которые содержат аминокислоту триптофан, а также продукты, богатые содержанием солей калия.
Во избежание развития побочных эффектов при длительной гормонотерапии лейкозов назначаются курсы анаболических стероидных препаратов, таких как неробол, метиландростендиол и пр.
Однако возможные побочные эффекты, вызванные стероидными препаратами, не являются противопоказанием для лечения лейкоза, так как обычно носят временный характер и наблюдаются достаточно редко.
В пациенту составляется индивидуальный план лечения на основании тщательной лабораторной диагностики.
Выбор лекарственных средств
Острые лейкозы
Различные виды лейкемии лечатся различными лекарственными препаратами
Лекарственные препараты для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ): Преднизон, Винкристин (Vincristine), Даунорубицин (Daunorubicin), L-аспарагиназа (L-asparaginase) или Пегаспарагиназа (Pegaspargase), Метотрексат, и Циклофосфамид (Сyclophosphamide). Иматиниб (Imatinib) (Гливек, Gleevec) иногда используется для лечения ОЛЛ. Дасатиниб (Dasatinib) (Спрайсел, Sprycel) - это более новый препарат для лечения некоторых форм ОЛЛ, неподдающихся лечению другими лекарственными препаратами.
Лекарственные препараты для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ): Даунорубицин (Daunorubicin), Идарубицин (Idarubicin), Цитозин арабиноза (Сytosine arabinoside) и Митоксантрон (Mitoxantrone). Гемтузумаб (Gemtuzumab (Милотарг, Mylotarg) применяется для лечения рецидивирующих форм острого миелоидного лейкоза. Данные препараты помогают разрушить раковые клетки в организме.
Лекарственные препараты для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ): полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин, ПТРК), и химиотерапия с применением трёхокисью мышьяка (arsenic trioxide), Идарубицин (Idarubicin), или Даунорубицин (daunorubicin). Третиноин помогает держать под контролем риск возникновения опасного для жизни кровотечения вследствие синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВК). Более позднее лечение включает полностью трансретиноловую кислоту без или в комбинации с метотрексатом и 6-меркатопурином (6-mercaptopurine). В случае если первый этап лечения полностью трансретиноловой кислотой не срабатывает, может применяться трехокись мышьяка.
Для лечения лейкемии, распространившейся в мозг и ЦНС, и профилактики такого распространения в позвоночный столб вводят инъекции Метотрексат и Циторабин/Цитозин арабиноза (Сytosine arabinoside). Такая терапия называется интратекальной химиотерапией.
Поддерживающая терапия при лечении рака:
Антибиотики и иммуноглобулины помогают предотвратить и бороться с инфекционными заболеваниями. При недостатке нормальных лейкоцитов организм не может самостоятельно бороться с инфекционными заболеваниями.
Трансфузии эритроцитов и тромбоцитов
Эпоетин и гемопоэтические стимуляторы помогают организму продуцировать клетки крови.
Аллопуринол (Allopurinol) предотвращает осложнения со стороны почек и развитие подагры
Солончак или стероидные глазные капли назначаются во время лечения Цитарабином/цитозин арабиноза
Хроническая лейкемия
При химиотерапевтическом лечении хронической лейкемии может быть задействован один лекарственный препарат или комбинация лекарственных препаратов. Например, пациент может принимать комбинацию Циклофосфамид (Сyclophosphamide), Винкристин (Vincristine), и преднизон (Prednisone). Другая комбинация препаратов состоит из Флюдарабин (Fludarabine), Хлорамбуцил (Сhlorambucil), Гидроксиурея (Hydroxyurea) (Гидроксикарбамин,Hydroxycarbamide), Цитарабин (Сytarabine), Бусульфан (Busulfan), Ритуксимаб (rituximab) и Алемтузумаб (Alemtuzumab).
Также может использоваться Аллопуринол (Allopurinol) для предотвращения проблем с почками и подагры.
Иматиниб (Imatinib) (Гливек, Gleevec) блокирует рост раковых клеток. Курс лечения препаратом Иматиниб проходят пациенты с диагнозом хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ).
Дасатиниб (Dasatinib) (торговое название Спрайсел, Sprycel) блокирует рост раковых клеток. Может применяться при лечении пациентов с диагнозом ХМЛ, которым не помог курс лечения препаратом Иматиниб (Imatinib) или другими лекарствами.
Иммуноглобулин (Immune globulin- IG) помогает предотвратить инфекционные заболевания. Применяется при лечении хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ), потому как при ХЛЛ иммунная система сильно ослаблена.
Интерферон альфа (Alfa) помогает иммунной системе бороться с болезнью и препятствует росту раковых клеток. Часто применяется для лечения пациентов с ХМЛ.
Многолетний опыт лечения лейкозов общепринятыми химиотерапевтическими средствами показал, что длительное использование одного и того же препарата сопряжено не только с высокой токсичностью такого способа ведения больного, но и обусловливает формирование резистентности, то есть устойчивости к конкретному действующему веществу.
В этой связи, во-первых, при достижении клинико-гематологической ремиссии одним лекарством необходимо затем использовать уже другие. Во-вторых, следует иметь в виду, что сочетанное применение противолейкозных средств, имеющих различную направленность действия, способно обеспечить более хороший эффект, чем их раздельное использование. В-третьих, нужно продолжать активную разработку новых, современных препаратов.
В последние годы в медицинской литературе появляются сообщения о цитостатических свойствах таких лекарственных средств как метил-глиоксальбис-гуанил-гидразон (метил-ГАГ), L-аспарагиназа, цитозин-арабиноза, и др.
L-аспарагиназа, к примеру, представляет собой фермент, вырабатываемый штаммами E.coli (кишечной палочки) и гидролизующий аспарагин, необходимый для роста всех быстро делящихся клеток и, в том числе опухолевых. Нормальные, созревшие клетки могут продуцировать собственный аспарагин, а некоторые злокачественные элементы такой способности лишены вовсе. Аспарагиназа также нарушает синтез нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и, скорее всего, является циклоспецифичным препаратом, влияя на клетки, находящиеся в фазе G1. Данное лекарственное средство существенно уменьшает количество бластных форм и в периферической крови, и в костном мозге и обладает иммунодепрессивными свойствами.
Цитозин-арабиноза является специфическим антипролиферативным агентом, влияющим на неопластические элементы только во время S-фазы клеточного деления. По сути, как видно из названия, это соединение арабинозы и цитозина, ингибирующее биосинтез ДНК.
Новым словом в лечении онкопатологии стали препараты на основе моноклональных антител. Например, ритуксимаб, который связывается с антигеном CD20, локализующимся на здоровых плазматических клетках, на пре-B-лимфоцитах, зрелых B-лимфоцитах и полноценных клетках других тканей и запускает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Отсутствует CD20 на стволовых гемопоэтических клетках и про-B-клетках, экспрессируется он более чем в 95% всех B-клеточных неходжкинских лимфом. После того, как данный антиген связывается с антителом, он больше не интернализуется и с клеточной мембраны в окружающую среду не поступает.
Некоторые лекарственные средства в отличие от этих, уже зарегистрированных официально препаратов, только проходят сейчас серию доклинических и клинических испытаний, после которых можно будет делать какие-то определённые выводы относительно их эффективности и безопасности. В целом же, целью всех научных изысканий в плане совершенствования химиотерапии, является поиск новых, действенных лекарств, дающих максимальный эффект в борьбе с лейкозами при хорошей их переносимости больными и минимуме побочных реакций. Кроме того, для удобства применения совершенствуются и формы выпуска.
Химиотерапия является стандартным лечением для нескольких видов лейкемии (другие названия - лейкоз, рак крови). Даже если заболевание неизлечимо, химиотерапия позволяет пациенту прожить дольше и чувствовать себя лучше. Химиотерапия, используемая при лейкемии, как правило, включает в себя применение нескольких препаратов. Это объясняется тем, что определенные препараты воздействуют на раковые клетки по-разному. Также сочетание нескольких препаратов в химиотерапии помогает избежать привыкания раковых клеток к тому или иному лекарственному препарату. Другие препараты, которые применяют для лечения лейкоза, помогают избежать инфекций и способствуют выработке организмом новых кровяных клеток (например, Эпоэтин и гемопоэтические средства).
Самыми распространенными побочными эффектами химиотерапии при лейкемии являются тошнота и рвота. Но не во всех случаях пациент, проходящий химиотерапию, будет страдать то тошноты и рвоты. Врач может выписать лекарства от тошноты и рвоты. Также существуют рекомендации, какие меры можно предпринимать, если пациент находится дома.
При остром лейкозе
Программа лечения включает использование лекарственного препарата, который является самым эффективным для конкретного вида лейкоза.
К препаратам для лечения острого лимфобластного лейкоза относятся: преднизон, метотрексат, L-аспарагиназа, винкристини доксорубицин или даунорубицин.
К препаратам для лечения острого миелоидного лейкоза относятся: даунорубицин и цитарабин. Вместо даунорубицина может быть использован идарубицин или митоксантрон.
Острый миелоцитарный лейкоз лечат с помощью полностью транс-ретиноевой кислоты и химиотерапии, основанной на применении триоксида мышьяка, идарубицина или даунорубицина. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты помогает контролировать риск возникновения опасного для жизни кровотечения из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
При хронической лейкемии
Препараты для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии принимаются перорально (через рот) или внутривенно в течение ограниченного периода времени. При возникновении рецидива опять назначают применение этих препаратов. При хронической миелоидной лейкемии лекарственные препараты принимаются перорально в течение необходимого периода времени.
Существует несколько способов лечения:
Для химиотерапии при хронической лимфоцитарной лейкемии может применяться один препарат или комбинация нескольких. К примеру, пациенту могут назначить сочетание циклофосфамида, винкристина и преднизона. Другие варианты лечения могут включать флударабин и хлорамбуцил или моноклональные антитела - ритуксимаб и алемтузумаб.
Тирозинкиназные ингибиторы для лечения хронической миелоидной лейкемии. К этим препаратам относятся иматиниб, дазатиниб или нилотиниб. Пациентам с хронической миелоидной лейкемией, которым противопоказана трансплантация стволовых клеток, нельзя принимать тирозинкиназные ингибиторы. Они могут принимать интерферон альфа (с цитарабином или без него), гидроксимочевин или бусульфан.
Препараты от тошноты и рвоты
Тошнота и рвота являются обычными побочными эффектами химиотерапии. Эти побочные эффекты имеют временный характер и проходят после прекращения лечения. Врач предписывает пациенту лекарства от тошноты. К этим лекарствам относятся: апрепитант, дименгидринат, фенотиазин или антагонисты серотонина.
Пожилым пациентам срочно необходимы эффективные варианты (ОМЛ) . Надежда может быть на горизонте для этих пациентов после результатов ранней фазы исследование показало «замечательные» результаты с комбинацией venetoclax (Venclexta, AbbVie / Genentech) и гипометилирующих агентов (децитабин или азацитидин).
«Venetoclax в сочетании с гипометилирующими агентами, по-видимому, является хорошо переносимым режимом с низкой ранней смертностью и многообещающей анти-лейкемической активностью у пожилых пациентов, страдающих от лечения острого миелоидного лейкоза», пишут авторы во главе с Дэниелом А. Поллией, MD , из Медицинской школы Университета Колорадо, Аврора.
Исследование проводилось у 57 пожилых пациентов с ОМЛ, средний возраст 75 лет, для которых интенсивная химиотерапия не была вариантом.
Результаты показывают, что 61% пациентов достигли полной ремиссии (CR) или полной ремиссии с неполным восстановлением костного мозга (CRi). Девять из этих пациентов продолжали получать аллогенные трансплантации стволовых клеток, находясь в состоянии ремиссии, что указывает на то, что Венетоклакс с децитабином или азацитином может стать мостиком для целебной стратегии.
Этот результат «замечателен по нескольким причинам», комментирует Карстен Мюллер-Тидоу, доктор медицины и Ричард Ф. Шленк из Университета Гейдельберга, Германия, в сопроводительном комментарии. Этот показатель 61% CR вдвое выше, чем в прошлом, с одноагентным децитабином или азацитином у подобных пациентов, и у venetoclax есть «управляемая токсичность», отмечают они.
Д-р Müller-Tidow и Dr Schlenk также дают некоторые сведения о том, почему это исследование заслуживает внимания. Они указывают на то, что в отличие от других гематологических злокачественных новообразований для пациентов с ОМЛ не доступны новые варианты лечения для улучшения выживаемости и надежды на лечение.
«Выживаемость при этом заболевании остается мрачной, особенно у пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом, не имеющих возможности для интенсивной индукционной химиотерапии», пишут они. И хотя гипометилирующие лекарства, такие как азацитидин и децитабин, показали значительную активность у пожилых пациентов, они не излечивают болезнь. Менее 30% пациентов достигают клинического ответа, медианная выживаемость составляет менее 1 года, и ни один препарат не является целебным, отмечают они.
Это исследование фазы 1b дает надежду пациентам, которые нуждаются в этом. В то время как venetoclax изменил ландшафт лечения лейкоза хронического лимфоцитарного, одноагентный venetoclax показывает ограниченную активность в ОМЛ, д-ра Müller-Tidow и Dr Schlenk. Но они добавляют, что «основанный на благоприятном профиле токсичности venetoclax, комбинации стратегий являются очень убедительным вариантом».
Тем не менее, д-р Müller-Tidow и Dr Schlenk отмечают, что с небольшим последующим наблюдением этого исследования комбинации venetoclax, используемые в исследовании, вызывают ремиссии при индукции, но менее эффективны при профилактике рецидивов. «Лечение этого заболевания требует введения клинической ремиссии с последующими дальнейшими стратегиями лечения для поддержания ремиссии», - комментируют они. Они отметили, что несколько пациентов в ходе исследования перешли на трансплантацию, «наиболее эффективное лечение после ремиссии». Для пациентов, которые не являются кандидатами на эту стратегию лечения, необходимы другие способы нацеливания на рецидив.
«Venetoclax может в конечном счете стать важной частью всеобъемлющей концепции лечения острого миелоидного лейкоза с другими препаратами и подходами к лечению», - пишут д-р Мюллер-Тидоу и д-р Шленк.
Исследование было проведено у недавно диагностированных пациентов с гистологически подтвержденным острым миелоидным лейкозом , возраст которых составлял 65 лет и старше, имел прогнозируемую продолжительность жизни по меньшей мере 12 недель и не соответствовал стандартной индукционной химиотерапии, как определено исследователем.
Пациенты с цитогенетикой с благоприятным риском или активным участием центральной нервной системы были исключены.
Исследование включало фазу эскалации дозы и включало три группы (от A до C) пациентов - каждая группа с четырьмя когортами по меньшей мере трех пациентов в каждом. Пероральное введение venetoclax началось на 2-й день, с обязательным ежедневным скачком в дозе. В когортах с 1 по 4 в течение 20 дней вводили venetoclax в дозе 20 мг, 50 мг, 100 мг и 100 мг, чтобы достичь конечной дозы 400 мг, 800 мг, 800 мг и 1200 мг на 6-й день. Конечная доза была предоставлена для остальной части 28-дневного цикла.
В группе А децитабин 20 мг / м 2 вводили внутривенно в дни от 1 до 5 каждого цикла. В группе B азацитидин 75 мг / м 2 вводили внутривенно или подкожно в дни от 1 до 7 каждого цикла. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения невыносимых побочных эффектов.
Пациенты группы С были зачислены на исследование взаимодействия препаратов, подробности которого уже опубликованы (Clin Ther. 2017, 39: 359-367). В этой группе в исследовании оценивалась комбинация венетоклакса плюс позаконазола, противогрибкового агента и децитабина.
Все пациенты получали профилактику против синдрома лизиса опухоли, начиная с 72 часов до введения. Синдром лизиса опухоли контролировали до дозирования и через 6 часов и 12 часов после дозирования для каждой эскалации дозы и через 24, 48 и 72 часа после введения максимальной дозы венециклакса. Все пациенты также принимали меры по оказанию поддержки и получали профилактические неазольные противогрибковые средства в соответствии с протоколом.
Первичные конечные точки были безопасностью, фармакокинетикой и определяли дозу venetoclax фазы 2.
Из 57 пациентов, включенных, 45 были в группах A (n = 23) и B (n = 22). Двенадцать пациентов были в группе C.
Медианное наблюдение за общей пробной популяцией составляло 12,4 месяца. Средний возраст составил 75 лет, у 21 (37%) пациентов была цитогенетика с низким риском, а у 8 (14%) было антецедентное гематологическое расстройство.
30-дневная и 60-дневная смертность составляли 7% и 16% соответственно и были связаны с такими причинами, как сепсис, бактериемия, инфекция легких и респираторная недостаточность. По словам доктора Поллии и его коллег, эти показатели ниже, чем можно было ожидать в популяции, сопоставимой с возрастом, которая получает интенсивную терапию и аналогична тем, которые наблюдаются при монотерапии децитабином или азацитидином.
Тромбоцитопения (47%), фебрильная нейтропения (42%) и нейтропения (40%) были наиболее распространенными побочными явлениями 3/4 степени, которые были связаны с прерыванием дозы у 51% пациентов. Снижение дозы Venetoclax, также из-за побочных эффектов, вызванных лечением, было зарегистрировано у 17%, 14% и 8% пациентов в группах A, B и C соответственно.
Желудочно-кишечные расстройства уровня 2 и цитопения были наиболее распространенными побочными явлениями, возникающими во всех группах. Следует отметить, что в когортах пациентов, принимавших 1200 мг венетоклакса, наблюдались частые желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту (82%), диарею (64%), запор (55%) и рвоту (45%), которые ограничивали непрерывное дозирование и приводили к снижению дозы вплоть до прерывания.
В этом исследовании не наблюдалось никаких лабораторных или клинических событий синдрома лизиса опухоли, таких как те, которые были связаны с венотоклаксом при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Этот потенциальный риск был смягчен требованием, чтобы все пациенты имели количество белых клеток 25 × 10 9 / л. Кроме того, не сообщалось о дозирующих токсичность. Несмотря на то, что максимальная переносимая доза не была достигнута, опыт применения дозы 1200 мг приводил к тому, что в качестве дозы фазы 2 рекомендовал венероклаксом 800 мг.
Исследование взаимодействия лекарственного препарата показало, что одновременное использование venetoclax (субстрат CYP3A) и posaconazole (сильный ингибитор CYP3A) увеличивало максимальную концентрацию плазмы венозно-кликса примерно в семь раз. Следовательно, у пациентов, получающих профилактику с позаконазолом, дозу венециклакса необходимо уменьшить примерно на 75%, отмечают авторы.
Тем не менее, пациенты в группах А и В не получали противогрибковые азолы, но альтернативные противогрибковые препараты, которые не являются ингибиторами CYP3A, а также эффективны.
Конечные точки клинической эффективности были одинаковыми во всех группах. Показатели CR и CRi составляли 61% для группы A, 59% для группы B и 67% для группы C. Среднее время для CR / CRi составляло 1,0, 1,2 и 0,9 месяца для групп A, B и C соответственно.
Аналогичные показатели были зарегистрированы для пациентов с ОМЛ, у которых были промежуточные группы риска (66%) и бедные (52%) цитогенетики. Ответы также были представлены пациентам.
Выживание не оценивалось отдельно для группы C. Средняя выживаемость медианных составила 12,3 месяца для всех пациентов, 15,2 месяца для групп A и B, 15,2 месяца для группы A и 14,2 месяца для группы B.
Это первое исследование для оценки эффективности и безопасности venetoclax в сочетании с децитабином или азацитидином у пожилых пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом. Исследование продолжается с фазой расширения, поэтому большее число пациентов будут лечиться этими комбинациями Венетоклакса.
Тем не менее, д-р Müller-Tidow и Dr Schlenk отмечают, что venetoclax также оценивается с другими препаратами для ОМЛ, такими как цитарабин.
Они утверждают, что venetoclax становится серьезным претендентом на лечение острого миелоидного лейкоза. «В конечном счете, лучший подход к лечению еще должен быть установлен», - заключают они.
Ученые также отмечают, что для врачей, которые лечат пожилых пациентов с ОМЛ, выбор между интенсивной химиотерапией и паллиативным лечением имеет важное значение. «Эффективная индукция клинической ремиссии без токсичности интенсивной химиотерапии может в конечном итоге проложить путь для преодоления этого дуалистического подхода и перенести внимание на последующие стратегии лечения, чтобы искоренить лейкозные стволовые клетки», - пишут они.
